炎症细胞因子在牙周炎免疫应答中的作用机制
时间：2022-11-04 来源：博通范文网 本文已影响 人 
【摘要】牙周炎是一种慢性感染性疾病。在牙周炎发生发展过程中，涉及了一系列的免疫炎症反应，包括B细胞的浸润、免疫球蛋白的产生、抗体介导形成的免疫复合物等。目前研究表明：细胞因子在牙周病发病机制中可能具有重要的免疫调节作用， 并且可通过参与介导某些非炎症细胞的功能活动而引起牙周组织的破坏。为了进一步了解炎症细胞因子在牙周炎免疫应答中的作用机制，我将对几种牙周炎相关细胞因子在牙周病变的作用进行综述。
【关键词】牙周炎 免疫反应 炎症因子
【中图分类号】R781.4 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）05-0669-01
现已公认， 牙周病是一种细菌感染性疾病， 而与牙周炎有关的细菌主要是牙龈卟啉菌、伴放线放线杆菌、普氏中间菌、螺旋体等厌氧菌。当病原菌侵袭牙周组织时， 人体免疫系统通过多种途径影响牙周炎的发生。牙周病变组织初期的主要炎性浸润细胞为多形核白细胞和单核-巨噬细胞，随后则以淋巴细胞、浆细胞为主.体外研究证实：这些细胞可通过某些细胞因子而发生直接或间接的相互作用， 从而调节宿主的炎症反应。因此，了解与牙周病病理过程相关的细胞因子及其免疫学作用对于认识宿主与牙周致病菌之间的免疫反应途径是十分重要的。
1 牙周炎相关细胞因子及其在牙周炎发生中的作用机制
细胞因子（cytokine）是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发热炎症休克等病理过程。
1.1. 对牙周组织具有保护作用的细胞因子
1.1.1. 外源性碱性成纤维细胞生长因子（FGF2）
外源性碱性成纤维细胞生长因子是一种能广泛促进来源于中胚层和神经外胚层细胞增殖的生物活性物质，可促进牙周膜细胞的增殖，抑制细胞的分化成熟，增加未分化的多能干细胞的数量，从而促进牙周再生，并对创伤与组织修复，血管形成，促进组织再生等起重要作用[1]。同时，FGF2还具有促进毛细血管内皮细胞及血管周围的细胞增殖，诱导微血管的形成、增殖、分化、促进神经生长等功能，是创伤愈合和上皮形成的重要调节物。
1.1.2. 17-β雌二醇
17-β雌二醇缺乏是导致口腔剩余牙槽骨吸收的主要因素之一，17-β雌二醇水平的下降伴随着骨细胞的凋亡。17-β雌二醇可以通过下调人RANKL的表达并上调OPG的表达抑制破骨细胞的分化和牙槽骨的吸收，从而发挥对牙周组织的保护作用。17-β雌二醇还可以直接或间接地调控IL-1、IL-6、TNF-α、IL-11等细胞因子，使破骨细胞的功能受到抑制，从而起到保护骨质的作用。雌激素是调节RANKL和OPG的表达和功能的重要因子，在体内具有调节骨代谢和维持骨量的生理功能，雌激素能调节凋亡调控蛋白Bcl-2和Bax的表达并恢复Bcl-2/Bax的正常比例[2]。
1.1.2. IL-10
IL-10 由 Th2 细胞、活化的 B 细胞以及单核巨噬细胞产生。IL-10 的合成是受到病原刺激后的晚期细胞因子反应，早期反应包括 IL-1、IL-12 和 TNF-α 的升高，上述因子在脂多糖刺激后 30 分钟表达最高，而 IL-10 则是在刺激后 6 到 8 小时，其表达到达高峰，这说明 IL-10 是机体对过多的炎症介质反应的一种自我保护机制，可以帮助机体减轻炎症反应。IL-10的主要生物学功能包括：抑制单核细胞依赖性 Th 细胞增殖，抑制 IL-2、TNF-α、IL-6、GM-CSF 等一系列细胞因子的合成及其活性。IL-10 作为一种抗炎因子，在牙周炎的产生和发展中，起到一定的作用，可以抑制炎症因子的合成和刺激保护性抗体的产生。
1.2 对牙周组织具有破坏作用的细胞因子及其作用方式
1.2.1 肿瘤坏死因子（TNF-α）
TNF-α主要是巨噬细胞分泌的一种细胞因子，是一种有力的骨吸收诱导剂，TNF-α和破骨细胞分化因子（RANKL）相互作用可以增强人类破骨细胞活性。TNF 可通过增加中性粒细胞和吞噬细胞的功能，激活大量的过氧化物阴离子，使中性粒细胞能更有效地对入侵因子发生应答反应。从而，TNF-α作为促炎症细胞因子，参与了许多疾病的发生发展[2]。
在牙周炎中，TNF-α是炎症导致局部牙槽骨吸收的主要细胞因子之一，，对骨髓基质细胞、成骨细胞及破骨细胞都具有调节作用。低剂量TNF- α促进成骨
细胞增殖，而高剂量可抑制增殖诱导细胞凋亡而且。同时，TNF-α还能够抑制牙周膜细胞增殖。在牙周局部组织中，随着TNF-α浓度的增高， 人牙周膜细胞（HPDLCs）的增殖活性和细胞周期蛋白的表达都受到了不同程度的抑制，主要原因可能是由于TNF-a刺激后部分TNF-α与其在细胞膜上的受体结合转移到细胞内，从而活化了NFk-β信号通路，导致细胞的凋亡。有研究发现10.20ng/ml浓度的TNF-α刺激后，HPDLCs ALP的表达显著降低，这表明在牙周炎的发展过程中，炎症因子的分泌增加也可直接影响HPDLCs ALP的合成，从而影响矿化基质的形成。因此，TNF-a可能是导致牙周病引起软硬组织损伤的关键因素[3]。
1.2.2 前列腺素（prostaglandin）
前列腺素是一种由成骨细胞产生的重要的骨代谢调节因子，通过不同受体介导的信号传递途径，对成骨细胞、破骨细胞的形成及其功能的调节和骨重建过程都发挥了非常重要的调节作用。其中，前列腺素E2（PGE2）是有效的骨吸收刺激因子，与牙周炎的发生发展密切相关。PGE2具有各种各样的功能，而PGE2作用的多样性和特异性依赖于细胞上表达的具有不同功能的PGE2受体亚型EP的激活。
EP是G蛋白偶联受体，具有7个跨膜结构域，与G蛋白相连。PGE2对骨有双重的调节作用，既能诱导骨形成，又能刺激骨吸收。很多学者在体内外应用基因敲除鼠、EP激动剂、EP拮抗剂研究发现PGE2 的骨吸收主要是通过EP4，部分是由EP2介导而发挥作用。PGE2能通过EP2和EP4下调白细胞介素1β（IL-1β）诱导正常HGF的MMP-3产生，通过EP1上调IL-1β诱导炎性HGF表达MMP-3。而基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质而引起牙周炎结缔组织的破坏[4]。
1.2.3. 白细胞介素（IL）
IL-1是牙周炎免疫反应中的重要介质，IL-1具有促炎作用，可促进骨吸收， 还可诱导结缔组织内的间质细胞产生金属蛋白酶，促进基质中的胶原降解，同时 能降解胶原、黏蛋白及纤维蛋白， 为牙周组织中的主要破坏因子。人体内IL-1活性主要由IL-1β介导。IL-1β可以激活T 淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞等，释放大量细胞因子，从而直接趋化激活中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等在牙周组织的聚集和浸润，并能释放前列腺素、白三烯等多种酶和炎症介质，参与牙周炎的形成。牙周炎的炎症程度增加与IL-1β的浓度增加有关[5]。低浓度的IL-1β可以促进骨保护素（OPG） mRNA 的表达，而高浓度时反而抑制OPG mRNA 的表达且与OPG 的表达相比，IL-1β对牙周膜成纤维细胞（HPDLF）中核因子kB 受体活化剂配体（RANKL）的作用更强。IL-1β正是通过改变HPDLF中OPG和RANKL的合成，使RANKL /OPG 比率失调，从而间接调节破骨细胞的分化和成熟，使骨吸收大于骨形成，牙槽骨发生破坏[6]。
白细胞介素6（IL-6）是一种来源广泛的多功能细胞因子，可由单核-吞噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞、T 细胞、成骨细胞等多种细胞分泌，是体内复杂的细胞因子网络中的关键成员。IL-6可以促进B淋巴细胞产生抗体，有利于机体抗感染，同时还可抑制成骨细胞胶原、非胶原蛋白的合成[7]。在牙周炎发生过程中，目前认为IL-6通过抑制牙周膜细胞的生长， 减弱牙周组织的修复、代谢功能，诱导成骨细胞产生破骨细胞分化因子基质金属蛋白酶， 使破骨前体细胞转化为破骨细胞， 导致骨基质降解。同时，它可诱导B淋巴细胞并分化免疫球
蛋白， 能促进多种细胞的增值， 如T淋巴细胞，抑制成纤维细胞的生长， 参与骨吸收， 这些功能都与牙周组织的破坏。有关有研究表明：中度和重度牙周炎患者的牙槽骨破坏程度高于轻度患者， 龈沟液中的 IL-6含量明显高于轻度患者， 说明 IL-6 可能在中度和重度牙周炎的牙龈损坏中起重要的作用。
白细胞介素8（IL-8） 是一种对中性粒细胞有重要调节功能的小分子多肽，产生于有丝分裂原刺激的单核细胞、内皮细胞、T淋巴细胞、表皮细胞和成纤维细胞。另外，一些基质细胞和角质形成细胞受到刺激也能分泌IL-8，其作用于嗜中性粒细胞趋化，脱颗粒释放，加强炎症防护，促进T细胞趋化游离，加强免疫反应等，在IL-1 组织坏死因子脂多糖病毒的刺激下，牙龈成纤维细胞可产生IL-8，IL-8单独或协同其它炎性细胞因子通过介导或直接 间接参与炎症反应导致内皮损伤，慢性牙周炎是牙周组织的慢性感染性疾病，研究证实，宿主的免疫防御反应影响着疾病的进展程度和结果。
1.2.4. 角质细胞生长因子（KGF）
KGF是一种多功能生长因子，其生物功能有促进上皮细胞增殖与分化辐射防护维持细胞骨架稳定等 KGF对上皮细胞的生长分化迁移组织和胚胎的发育创伤的修复等生理和病理过程密切相关，其中KGF-1在慢性炎症中是一个重要的调节上皮行为的旁分泌生长因子血清促炎因子和脂多糖能刺激KGF-1的表达.因此，KGF-1表达的增加在牙周附着丧失的进展中可能调节结合上皮与沟内上皮的增殖迁移和侵入。
1.3. 破骨细胞激活因子
破骨细胞激活因子（OAF）是一种淋巴因子， 它可能与牙周病的骨吸收机制有关外周血白细胞体外培养发现：经菌斑抗原或植物血凝集刺激后的白细胞上清液中存在具有骨吸收活性的因子.OAF的合成有赖于淋巴细胞和单核细胞的共同存在和相互作用， 因为去除了单核细胞的白细胞群合成OAF减少的作用还依赖于骨细胞所产生的内源性前列脉六。除了刺激骨吸收作用之外，OAF还可抑制体外培养骨细胞的胶原合成。
小结
目前一般认为： 牙周致病菌与宿主免疫机制之间的相互作用可能是牙周病发生的重要原因.牙周组织由于不同因子的调控，会出现不同或不完全相同的症状，其中的一些因子还会同时作用于患者的体内，这样就产生了协同或拮抗作用，通过进一步的研究并对这些因子的功能和作用方式的总结，使我们能更清楚地判断患者的机体状况。
参考文献
[1]Zhou S，Turgeman G，Harris SE，et al. Estrogens activate bone morphogeneticprotein-2 gene transcription in mouse mesenchymal stemcells[J].Mol Endocrinol，2003，17（1）：56-66.
[2]龙 敏，赵慧英，陈树林，等. 17-β雌二醇对去卵巢大鼠垂体中Bcl-2和Bax表达的影响[J].畜牧兽医学报，2008，39（9）：1262-1266
[3]张胜权，罗欣，黄海良，等. N-乙酰半胱氨酸抑制IL-18 在血管平滑肌细胞中诱导TNF-α 和IL-6 表达[J].细胞与分子免疫学杂志，2010，26（1）：35-37.
[4]郝立辉. 不同浓度肿瘤坏死因子对人牙周膜细胞增殖和碱性磷酸酶活性的影响[J]. 牙体牙髓牙周病学杂志，2012，22（2）：72-77.
[5]蔡 霞.前列腺素E2受体EP亚型在牙周炎发病机制中的作用[J].国外医学口腔医学.2005，32（6）：461-462
[6]孙晓军，孟焕新，陈智滨，等.侵袭性牙周炎患者血浆白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子-α 的检测[J].北京大学学报，2008，40（1）24-27.
[7]张 兰，孙琳琳，丁 岩等. IL-1β对人牙周膜成纤维细胞OPG.RANKL mRNA表达的影响[J].牙体牙髓牙周病学杂志.2012，22（8）：440-457.
