小儿难治性肺炎支原体肺炎免疫机制与治疗进展

【摘要】 小儿难治性肺炎支原体肺炎发生、进展与免疫关系密切，免疫与肺炎支原体入侵损害、炎症、混合感染关系密切，体液免疫、细胞免疫、免疫细胞、细胞因子在免疫炎症损害中发挥重要作用。小儿难治性肺炎支原体肺炎治疗主要包括病因治疗、抗感染治疗、抗炎治疗、免疫治疗、支持治疗、内镜灌洗或清除手术，糖皮质素等药物缺乏明确的用药标准。目前小儿难治性支原体肺炎的治疗亟待规范化。

【关键词】 小儿； 难治性肺炎支原体肺炎； 免疫； 治疗

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.15.089 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）15-0161-03

感染性疾病已成为人类死亡的主要病因之一。小儿肺炎是儿科住院首位病因。肺炎支原体是小儿肺炎常见的病原体，占小儿社区获得性肺炎的23%～30%，学龄儿童占50%以上[1-2]。难治性支原体肺炎尚无明确的定义，一般是指合理应用大环内酯类抗生素，病情仍进展的肺炎。近年来，肺炎支原体肺炎难治病例明显增多，使用大环内酯类抗生素治疗后病情无明显的好转，出现肺部大面积受累、胸腔积液等严重的肺部病變，严重者可并发支气管扩张、肺不张等并发症，进展为重症肺炎，引起过敏性紫癜、脑炎等肺外病变，甚至可致死亡[3-4]。许多学者对小儿难治性肺炎支原体肺炎的发病机制、流行病学特征、治疗方法进行了研究，本次研究就该病的免疫机制、治疗进展研究成果进行概述。

1 小儿难治性肺炎支原体肺炎免疫机制

小儿难治性肺炎支原体肺炎的发病机制未被阐明，但可以肯定与免疫关系密切，学者们从免疫与入侵损害、炎症、混合感染三个方面进行深入探讨。

1.1 免疫与入侵损害

肺炎支原体入侵呼吸道是感染的首要步骤，其携带有P1黏附蛋白为主的黏附因子，对胰蛋白酶敏感，与宿主靶细胞表面受体结合，会使肺组织吞噬细胞功能丧失，影响机体免疫功能。肺炎支原体具有较强的穿透能力，可融合并侵入宿主的气道上皮细胞。近年来研究发现，肺炎支原体能够分泌具有免疫原性的细胞毒素致病因子，诱导细胞凋亡。另一项研究发现，肺炎支原体含有一种可能导致淋巴细胞、单核吞噬细胞等免疫细胞凋亡的脂蛋白。概括而言，肺炎支原体对机体自身免疫会产生破坏作用，通过诱导细胞凋亡等途径在感染发生、进展中发挥作用。

1.2 免疫与炎症

肺炎支原体肺炎可通过免疫炎症引起机体损害，可能与肺部炎症反应加重、肺外病变产生的重要原因，其诱导免疫反应主要通过体液免疫、细胞免疫、免疫细胞、细胞因子作用。

1.2.1 细胞免疫 肺炎支原体感染后，T淋巴细胞会启动免疫保护机制，但与此同时会产生免疫损害。辅助T细胞产生的TNF-β、IFN-γ、IL-12等促炎介质能够增强细胞毒性作用，诱导产生杀伤作用，实验室检查证实Th1细胞因子水平与难治性肺炎支原体患者的疾病严重程度、肺部病变范围、肺外并发症呈正相关[5]。肺炎支原体感染引起的肺部症状并不仅仅是由肺炎支原体直接引起的细胞损伤，而是淋巴细胞诱导产生的免疫炎症损伤[6]。Jones等认为肺炎支原体感染后，CD8+T细胞通过Th2间接导致T细胞减少。大量研究显示，难治性肺炎支原体肺炎患儿外周血CD4细胞在急性期、恢复期显著下降[7]。细胞免疫损伤作用不容忽视，在难治性肺炎支原体感染进展中发挥重要作用，免疫失衡发挥关键作用。

1.2.2 体液免疫 体液免疫在难治性肺炎支原体肺炎中也发挥重要作用，肺炎支原体抗原在机体组织器官中存在类似的抗原，从而在脑、肝等脏器中产生免疫复合物，免疫系统被广泛激活，大量的白细胞被吸引到病变部位，释放溶菌酶，导致水解酶大量增生，产生破坏性作用，从而引起肺外损害[8]。临床研究证实，肺炎支原体感染后急性期、恢复期血清IgM等补体水平明显上升，与疾病严重程度密切相关，难治性肺炎支原体这些指标改变更为显著，同时在恢复期恢复得更慢[9]。Aurora等认为免疫B细胞产生的抗体、气道表面免疫复合物可能是炎症持续存在、难以控制的重要原因。

1.2.3 细胞因子 肺炎支原体感染可广泛的激活免疫细胞，诱导外周细胞产生细胞因子，通过细胞因子网络发挥作用，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-γ、TNF等，这些细胞因子反应越强烈，疾病越严重，机体损害发生的风险越高[10]。临床研究证实，难治性肺炎支原体肺炎小儿外周IL-2水平显著下降，sIL-2R明显上升，且转归困难，血清IL-5、ILF等指标明显上升。与此同时NO水平明显上升，NO是重要的细胞炎症损伤标志物[11]。国内外多项研究证实，难治性肺炎支原体感染的患儿肺泡灌洗液细胞因子水平与普通感染患者存在显著差异，IL-4等促炎因子指标水平上升。当然也有学者持不同意见，认为难治性患儿的血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ差异无统计学意义（P>0.05）[12-13]。不同细胞因子在耐药、难治性肺炎进展中发挥的作用不尽相同，在不同阶段指标变化特点不尽相同，特别是在疾病早期，受机体早期防御反应等因素影响，部分指标早期变化不显著。有部分指标可能在难治性肺炎支原体肺炎发生、进展中未能发挥主导作用[14]。难治性肺炎支原体肺炎中细胞因子的变化十分复杂，不同阶段不同指标变化并不完全清楚，限制了这些指标在疾病预测、疗效评估中的价值。

1.3 免疫与混合感染

在出现肺炎支原体感染后，免疫功能出现紊乱，抗感染能力进一步下降，条件致病菌感染风险上升，从而引起难治性肺炎支原体肺炎发生，混合感染者肺外并发症发生率高于普通感染者[15]。

2 小儿难治性肺炎支原体肺炎治疗

2.1 病因治疗

难治性肺炎支原体感染病因复杂，可能与其他慢性疾病，如哮喘，血液系统疾病如贫血等因素有关，对于婴幼儿，低体重、先天性疾病等也可能是疾病难治的重要原因，控制治疗合并症对于难治性肺炎支原体肺炎的防治具有积极意义。

2.2 抗感染治疗

抗感染药物是治疗难治性肺炎支原体感染的必要方法，治疗药物仍以大环内酯类药物为主，同时常有混合感染，选择抗生素需结合原因、机制、血症发生情况，选择合适的药物，如治疗血症方面，红霉素可能优于阿奇霉素。难治性肺炎支原体感染MP抗体可能存在多个时期，治疗需要做好滴度检测。单纯采用大环内酯类药物疗效欠佳者，还可联合利福平治疗，该药具有协同抑菌作用。临床研究证实，小剂量短程应用利福平较单一采用大环内酯类药物疗效更好。目前，针对耐药性问题，第三代大环内酯类药物酮类酯类已进入临床研究阶段，但仍缺乏儿童资料。对于混合感染难治性肺炎支原体肺炎，如肺炎克雷伯菌、肺炎衣原体，需及早确诊，应用抗细菌、抗病毒、抗真菌药物进一步治疗[16]。抗感染药物的应用方法包括降阶梯及升阶梯两种，对于混合感染在病原学结果出来之前，经验性用药需依据原有的感染病原学特征，注意鉴别其他部位感染、菌群失调所致二重感染、调整抗感染药物使用策略。抗感染治疗剂量、时机的选择也非常重要，需根据最小病原体滴度、最小抑菌浓度、药物的药理学，选择合适的剂量、疗程[17]。

2.3 抗炎治疗

抗炎治疗是难治性肺炎支原体感染治疗的关键，局部呼吸道及全身炎症反应是疾病发生、疗效不佳的重要原因。抗炎药物首选糖皮质激素，可增强机体免疫，改善呼吸系统功能，但其安全性、有效性仍有待商榷，我国不提倡使用激素。一般认为若难治性肺炎支原体肺炎出现肺不张等严重并发症，可尝试联合应用，并得到临床证实联合用药可增进疗效，改善灌洗液细胞因子水平[18]。糖皮质激素的使用方法仍有待规范化，重视不良反应的管理[19]。重组活化蛋白是一种常用的抗炎药物，在国外应用较高，主要用于治疗难治性肺炎支原体肺炎引起的血症，其具有抗血栓形成、抗炎及纤维蛋白溶解等作用，对于支原体感染合并肺炎链球菌感染的患儿疗效较好。中药抗炎药物在难治性肺炎支原体感染中的价值也越来越受到重视，首选血必净注射液，Meta分析显示炎琥宁疗效肯定，联合西医治好可增进疗效[20]。

2.4 免疫治疗

免疫调节剂主要包括胸腺肽α1、丙种球蛋白等，臨床研究证实其可改善免疫指标，缩短疗程，减少抗生素使用时间[21]。系统评价显示，免疫球蛋白辅助常规治疗小儿重症肺炎疗效较好[22]。但免疫调节剂使用过程中可能出现无反应情况，多见于热程较长者。

2.5 支持治疗

小儿难治性肺炎支原体肺炎可导致多组织器官受累，可能影响呼吸、循环系统功能，患者可能出现呼吸衰竭等并发症。呼吸支持可纠正低氧血症，预防酸中毒，首选正压通气。早期的体液管理，有助于改善微循环，必要时联合血管活性药物，可及早清除炎症介质、毒素，预防疾病恶化，降低器官衰竭风险。营养管理也有重要的意义，及早肠内营养支持非常必要，特别是重症患儿，肠外营养支持中联合辅助制剂，有助于改善免疫状态。对于并非脓毒血症的患儿，血液净化也不失为一种治疗方法，可快速清除酸性、毒素、代谢物堆积，预防器官衰竭。

2.6 手术

支气管镜灌洗术是治疗难治性肺炎支原体肺炎的重要方法，可清除气道黏膜附着的有害病原、炎性介质、分泌物、痰栓，改善气道通气状态，改善体征，适合肺不张患者。肺泡灌洗液中增加糜蛋白酶、地塞米松等药物，可发挥局部靶点作用，控制支气管病变，减轻组织细胞损伤[23]。支气管镜活检钳结合球囊扩张，可治疗难治性肺炎支原体肺炎引起的气道狭窄，预防后遗症[24]。此外，冷冻介入、氩气介入、激光介入，可用于弥漫性出血、炎性肉芽组织清除、痰栓的治疗[25]。

3 小结

总体来看，小儿难治性肺炎支原体肺炎免疫机制研究并未被完全阐明，治疗缺乏明确的标准，糖皮质激素等药物使用亟待规范化。近年来，针对基因、炎性作用、免疫失活、炎症信号通路、细胞凋亡、凝血功能异常有关的新药不断涌现，在难治性肺炎支原体肺炎治疗中也有一定的潜力，通过抑制、调控效应细胞活性，有助于抑制重症肺炎进展，今后有望出现治疗支原体感染肺炎的特效药物。

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