晚期食管癌不同化疗方案疗效对比

[摘要] 目的 分析氟尿嘧啶类、紫杉类、铂类药物不同组合方案在晚期食管癌治疗中的效果及毒副作用，探讨晚期食管癌最佳药物治疗方案。 方法 回顾分析2009年9月～2012年5月扬州市第一人民医院治疗的97例晚期或复发转移食管癌患者的临床资料。按其化疗方案进行分组，将采用氟尿嘧啶联合铂类、氟尿嘧啶类联合紫杉类、紫杉类联合铂类以及三药联合方案治疗的患者分为A（22例）、B（21例）、C（39例）、D（15例）四组，分析各组疗效及毒副作用。 结果 四组患者客观有效率分别为45.5%、42.9%、48.7%、53.3%，差异无统计学意义（P > 0.05）。远期疗效分析，四组进展生存期、总生存期比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），尽管三药联合方案在一定程度上提高了中位无进展生存期，但差异无统计学意义（P > 0.05）。对一线治疗患者进行分层分析，各组间差异均无统计学意义（P > 0.05）。各组化疗相关毒副作用均主要为骨髓抑制、恶心呕吐及便秘，D组腹泻和手足综合征发生例数较C组明显增加（P < 0.05）。 结论 氟尿嘧啶、紫杉类、铂类药物不同组合方案在晚期食管癌治疗中效果并无明显差异，化疗相关不良反应表现不同，三药联合方案毒副作用发生率较高，对体力状况评分较好患者可谨慎使用。

[关键词] 食管癌；化学治疗；氟尿嘧啶；铂类；紫杉类

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（b）-0042-05

[Abstract] Objective To analyze efficacy and side effects of Fluorouracil， Taxane， and Platinum combinations in the treatment of advanced esophageal poisoning， and explore the best drug treatment mode. Methods A total of 97 cases of advanced or recurrent esophageal cancer from September 2009 to May 2012 in the First People"s Hospital of Yangzhou City were retrospectively analyzed； patients were divided into four groups according to their regimen： 22 cases of Fluorouracil combined with Platinum （group A）， 21 cases of Fluorouracil combined with Taxane （group B）， 15 cases of Taxane combined with Platinum （group C） and 39 cases of three drugs （group D）. The efficacy and toxicity were assessed. Results Objective response rates of group A， B， C， D were 45.5%， 42.9%， 48.7% and 53.3% respectively， there was no statistically significant difference in four groups （P > 0.05）. Analysis of long-term effects， four groups had no statistically significant difference in PFS and OS （P > 0.05）， although the three drugs scheme improved the mPFS in a certain extent. Stratified analysis for the patients with first-line treatment， there were also no significant differences between groups （P > 0.05）. Chemotherapy-related toxicities were mainly myelosuppression， nausea， vomiting and constipation. Compared with group C， Incidences of diarrhea and hand-foot syndrome in group D were significantly increased （P < 0.05）. Conclusion There are different adverse reactions but no different efficacy of Fluorouracil， Taxane and Platinum combinations for advanced esophageal cancer treatment. Three drugs scheme bring more serious adverse events， patients with good physical conditions can be used with caution.

[Key words] Esophagus cancer； Chemical treatment； Fluorouracil； Platinum； Taxanes

食管癌是我国常见的消化系统肿瘤，早期诊断率较低，适合手术的局限性食管癌只占20%～30%，大多数患者确诊时已有淋巴结和远处转移，失去了手术机会。对于复发转移晚期食管癌患者，联合化疗是最主要的治疗手段之一。氟尿嘧啶及其衍生物、紫杉类及铂类药物是目前临床治疗晚期食管癌常用药物，美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南对晚期或复发转移食管癌化疗推荐方案中多以上述三类药物进行组合，考虑患者耐受性及药物毒副作用，临床应用中优先推荐两药联合方案。本文回顾分析近年来在扬州市第一人民医院（以下简称“我院”）治疗的97例晚期食管癌患者，采用不同联合方案化疗的效果和毒副作用，探讨晚期食管癌最佳药物治疗模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析2009年9月～2012年5月我院治疗的97例晚期或复发转移食管癌患者的临床资料，97例均为经病理证实的晚期复发转移食管癌患者，年龄43～77岁，平均61.6岁，中位年龄63岁；有可测量局部病灶或转移病灶；临床分期Ⅲ～Ⅳ期；治疗前美国东部肿瘤协作组（ECOG）制订的活动状态评分为0～2分；预计生存时间>3个月；中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L；血小板≥75×109/L；总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶及尿素氮、肌酐均在正常检测值范围内；无其他肿瘤病史；所有治疗均得到患者及家属的同意和积极配合。将纳入患者按所接受治疗方案依次分为A、B、C、D四组。A组为氟尿嘧啶及其衍生物联合铂类；B组为氟尿嘧啶及其衍生物联合紫杉类；C组为紫杉类联合铂类；D组为三药联合治疗患者。四组患者的性别、病理、临床分期、ECOG评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

方案具体用药：氟尿嘧啶类包括5-氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司；国药准字H12020959）及卡培他滨（商品名：希罗达；上海罗氏制药有限公司；国药准字H20073024），前者用量为750～1000 mg/m2持续微泵滴注d1～5，后者为850～1250 mg/m2口服d1～14；紫杉类包括紫杉醇（商品名：福王；扬子江药业集团有限公司；国药准字H20053001）及多西他赛（商品名：艾素；江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字H20020543），前者用量175 mg/m2；后者为75 mg/m2，均分为d1、d8静脉滴注；铂类包括顺铂（商品名：诺欣；江苏豪森药业股份公司；国药准字H20040813）及奥沙利铂（商品名：艾恒；江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字H20000337），前者用量为25 mg/m2静脉滴注d1～4；后者为85～135 mg/m2静脉滴注d1、d8。所有方案结束后3～4周重复，实际用量根据患者体表面积、ECOG评分及治疗过程中毒副作用评估酌情增减。

1.3 紫杉类使用前预处理

紫杉醇给药前24 h和12 h分别口服地塞米松7.5 mg，给药前30 min地塞米松10 mg静脉推注，异丙嗪25 mg肌内注射，甲氰咪胍0.4 g静脉滴注；多西他赛给药前1 d开始予地塞米松7.5 mg口服，每日2次，连用3 d。所有紫杉类药物滴注均采用非聚氯乙烯材料和带有0.22 μm孔滤过器专用输液管输注，用药期间给予心电监护仪监测并记录生命体征。

1.4 观察指标及评价标准

主要评估目标为无进展生存期（PFS）及总生存时间（OS），次要评估目标为客观有效率（ORR）。不良反应参照NCI-CTC 4.0标准评估，分为5个级别，依次为0级（无）、1级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）和4级（威胁患者生命）。客观疗效按照RECIST 1.0标准评价分为完全缓解（CR）：全部目标病灶消失；部分缓解（PR）：与基线病灶相比，长径总和缩小30%；疾病进展（PD）：病灶长径总和增大20%以上，并且出现新病灶或原病灶长径总和绝对值增大5 mm；稳定（SD）：基线病灶长径总和增加但未达到PD或缩小但未达到PR。以CR+PR计算ORR；PFS以患者开始化疗至病情出现进展或死亡；OS为患者开始化疗至任意原因导致死亡为止。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法（Log rank检验），以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 讨论

近年来多种恶性肿瘤的治疗已经取得了长足的进展，但食管癌的疗效和预后依然很差，5年生存率仅约为15%[1]。治疗失败的主要原因是远处转移、局部肿瘤未控制以及复发。作为全身性治疗手段，化疗是食管癌综合治疗的一个重要组成部分。食管癌姑息化疗目前尚无标准方案，最常用的药物包括顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、伊立替康（CPT-11）和长春瑞滨等[2]。顺铂作为一种细胞周期非特异性药物，广泛作用于多种实体肿瘤，具有广谱的抗肿瘤作用，作用机制是通过诱导DNA损伤，进而通过激活多种信号通路，从而激活细胞凋亡信号，最终导致细胞凋亡[3]。5-氟尿嘧啶是以抗代谢物而发挥药理作用的，其主要作用机制是通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，对于抑制肿瘤的生长具有重要的作用[4]。5-氟尿嘧啶联合顺铂（FP）方案一度是晚期食管癌的主要治疗方案，二者联合的有效率为25%～35%，但患者不良反应少，表现为严重的肝肾毒性和胃肠道反应，生活质量较差[5-6]。

随着紫杉类药物出现及在非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤系统治疗中取得成功，近年来含紫杉类药物方案在食管癌治疗中广泛开展[7-9]。紫杉类药物是广谱抗癌新药，主要通过促进微管蛋白装配成微管，阻止其解聚，从而使细胞的微管失去正常功能，使细胞分裂停止在G2期和M期，导致癌细胞死亡。其中，紫杉醇单药治疗食管癌的有效率可达17%～21%，被认为是食管癌治疗最有效的药物之一[10-13]，以紫杉醇为基础的联合化疗进一步取得了令人鼓舞的疗效。一项在51例晚期食管癌患者中进行Ⅱ期临床研究发现，使用紫杉醇180 mg/m2 d1联合顺铂60 mg/m2 d1化疗，每2周重复，在接受3～8周期化疗后，CR为4%，PR为39%，SD为43%，PD为14%，mPFS 8个月，mOS 9个月，1年生存率为43%，主要毒性为骨髓抑制，显示紫杉醇联合顺铂方案对晚期食管癌有肯定疗效，且毒副作用易于耐受[14]。另一项Ⅱ期临床研究采用紫杉醇175 mg/m2 d1，顺铂20 mg/m2 d1～5联合5-氟尿嘧啶1000 mg/m2 d1～5三药联合方案治疗60例食管癌，3周重复，RR为48%，mOS 10.8个月，但毒副作用严重，46%的患者需减量化疗，50%的患者因为口腔炎和粒细胞缺乏性发热需要住院治疗[15]。由此可见，在紫杉醇联合顺铂方案基础上联合5-氟尿嘧啶并未增加疗效反而增加毒性。

多西紫杉醇是半合成紫杉类衍生物，抗肿瘤活性高且抗瘤谱广，对多种实体瘤具有广泛的细胞毒性作用，单药用于食管癌治疗的有效率在20%左右[16]。刘平等[17]将50例晚期食管癌分为多西紫杉醇联合顺铂治疗（观察组）与5-氟尿嘧啶联合顺铂治疗（对照组），观察组CR为12%，PR为48%，ORR为60%；对照组CR为4%，PR为32%，ORR为36%。观察组不良反应包括粒细胞减少、发热、化疗相关死亡均较对照组减少，可见多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期食管癌疗效较好，安全性高。近期一项Ⅲ期临床试验则表明，多西紫杉醇联合顺铂、5-氟尿嘧啶方案较顺铂联合5-氟尿嘧啶方案治疗局部进展期食管癌在总生存率上有明显优势[18]。可见三药联合方案与两药联合方案孰优孰劣仍有争议。

本研究发现，含紫杉类药物两药方案与FP方案比较，无论在近期疗效还是远期疗效上均未发现明显优势，毒副作用则各有特点，FP方案胃肠道反应较明显，而含紫杉类药物方案则骨髓抑制发生率相对较高，但均可耐受，这为临床工作中针对不同患者治疗反应制订不同治疗方案提供参考。而三药联合方案较两药方案，无论近期疗效还是远期疗效上亦未发现明显优势，尽管三药联合方案的PFS较两药方案有延长趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05），这可能是由于三药联合方案患者数量较少的原因；另外，本研究中大部分患者为初治患者，一线治疗后大多进行了二线及以上放化疗等综合治疗，也可能对生存数据产生影响。同时本研究发现在三药联合方案中3～4级毒副作用发生率明显升高，15例患者中，出现1例食管纵隔瘘并导致感染未控死亡及1例中性粒细胞减少性发热导致死亡，推测与方案中紫杉类药物骨髓抑制毒性叠加相关。基于V325研究提高患者生存，但毒副作用较严重事实，国内有学者报道采用改良多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶联合化疗方案治疗胃、食管癌[19-20]。因此，食管癌化疗方案直接借鉴西方研究结论有值得商榷之处，其治疗最佳剂量和用药周期值得今后进一步研究。

综上所述，在晚期食管癌治疗中，含紫杉类药物两药联合方案与传统FP方案比较尚未发现取得生存优势，但在毒副作用上存在差别，三药联合方案具有PFS改善趋势，但化疗相关风险也随之提高，结合既往报道，对体力状况评分0～1分者可谨慎采用。为降低治疗毒性，在不降低疗效情况下，值得进一步随机对照研究探讨适合我国患者的最佳药物剂量。

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（收稿日期：2014-08-12 本文编辑：任 念）

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